COVID-19 E O SISTEMA IMUNE

Diversos estudos têm revelado a origem do vírus, mecanismos de transmissão e a  manifestação clínica da infecção ¹. No entanto, pouco se sabe sobre a patogênese do SARS-CoV-2.  Sabe-se que existe uma estreita interação entre o vírus SARS-CoV-2 e o sistema imunológico do indivíduo resultando em diversas manifestações clínicas da doença ². Enquanto alguns  indivíduos são assintomáticos, outros apresentam complicações, tais como, pneumonia  intersticial e parada respiratória ^{2; 3}. A maior parte do conhecimento atual sobre os mecanismos  de resposta imune no COVID-19 é baseado em relatórios curtos e comentários. 

COVID-19 E IMUNIDADE INATA 

Apesar de os mecanismos precisos de interação entre o sistema imune inato e o SARS CoV-2 ainda não terem sido descritos, é sugestivo que as respostas imunes inatas e os tipos  celulares relevantes desempenham um papel vital nos sintomas clínicos e gravidade da doença  COVID-19. Essa suposição está de acordo com os estudos anteriores sobre o SARS-CoV, o mais  próximo em relação ao SARS-CoV-2, que infecta predominantemente as vias aéreas e células  epiteliais alveolares, células endoteliais vasculares e macrófagos ⁴. Foi demonstrado que o SARS 

CoV desencadeia várias vias inatas de reconhecimento e resposta. Nesse sentido, é possível  extrapolar, até certo ponto, o mecanismo antiviral inato geral para SARS-CoV-2, incluindo o fato  de que a discriminação “própria” vs. “não-própria” é principalmente mediada pelo  reconhecimento dos ácidos nucleicos virais como PAMPs por receptores de reconhecimento de  patógenos específicos (PRRs) no citosol. Os coronavírus codificam várias proteínas que  interferem com a detecção viral mediada por PRR e subsequentes mecanismos de controle viral  efetores, o mais importante bloqueando as respostas de IFN ou o reconhecimento de RNA viral  por meio de receptores PAMP ⁵. Também foi demonstrado que proteínas estruturais também  podem estar envolvidas na imunomodulação – como a proteína M, que inibe a produção de  interferon tipo I, impedindo a formação do complexo TRAF3, TANK e TBK1 / IKK, o mesmo  cenário pode ser esperado para SARS-CoV-2⁶.  

As superfícies mucosas, consideradas a primeira linha de defesa, são protegidas contra  o vírus por tecidos linfoides associados à mucosa (MALT). Foi descrito que o SARS-CoV-2 entra no corpo humano através do trato respiratório, mucosa oral e epitélio conjuntival, a IgA da  mucosa, presumivelmente, protege essas barreiras físicas ³. Okba e cols. observaram uma  tendência de aumento da resposta IgA em casos graves de COVID-19 ⁷. Visto que a IgA é  considerada uma das principais moléculas efetoras para defender as barreiras físicas contra  vírus, Padoan e cols. avaliaram o papel da IgA na COVID-19 e, observaram que a resposta  específica de IgA é detectável em 75% dos pacientes na primeira semana e parece ser mais forte  e mais persistente do que a resposta de IgM ⁸. ACE2 é o principal receptor do SARS-Cov-2 que  permite a entrada do vírus na célula. Recentemente, foi descrito que a Neuropilina-1 facilita a entrada e infectividade do SARS-CoV-2 nas células ^{9; 10}. As células epiteliais infectadas com vírus  produzem interferons, que estão associados a genes responsivos ao interferon e permitem que  ocorra uma resposta imune inata robusta ¹¹. Células dendríticas, macrófagos e neutrófilos como  a primeira linha de defesa, iniciam a reação imunológica e afetam o tipo e intensidade da  resposta. Autópsias em pacientes que morreram pela COVID-19 apresentaram uma alta  infiltração de macrófagos na área de bronco-pulmonar. Além disso, observou-se que  macrófagos que expressam ACE2 contendo antígeno de nucleoproteína SARS-CoV-2 têm maior  influxo no baço e nos nódulos linfáticos em pacientes com COVID-19. Esses macrófagos 

mostraram uma produção significativa de IL-6, sugerindo uma inflamação excessiva na doença  COVID-19 ^{12; 13}. 

Mais importante ainda, a Síndrome de Ativação Macrófago foi descrita como um fator  de risco que contribui para a inflamação pulmonar. Portanto, a resposta inflamatória mediada  por IL-6, que normalmente é responsável pela recuperação da saúde após a infecção viral,  poderia deteriorar a recuperação de pacientes com COVID-19 por meio da Síndrome de Ativação  por Macrófago ¹⁴. Em casos graves de COVID-19, foi observada elevação da IL-6 sérica ¹⁵. A alta  produção de IL-6, juntamente com a Síndrome de Ativação Macrófago, pode explicar os altos  níveis séricos de PCR, que normalmente faltam nas infecções virais. 

A hiperativação da resposta imune inflamatória pode levar a uma tempestade de  citocinas (Cytokine Storm) e subsequente exaustão imune. A presença da tempestade de  citocinas foi observada em pacientes com quadros clínicos graves e correlacionou-se com o mau  resultado terapêutico ¹⁶. A inflamação prolongada mediada pela resposta imune de IFN tipo II  leva a sérios danos ao tecido, pode-se presumir que também em pacientes com COVID-19, a  inflamação prolongada contribui para a condição ¹⁷. Essas descobertas são consistentes com os  resultados de pesquisa SARS-CoV e pode explicar as diferenças na gravidade da doença de  acordo com as faixas etárias. Ao contrário da tempestade de citocinas, também foi observado  que vários os pacientes não desenvolvem uma resposta tão rápida. Além disso, vários pacientes  permanecem bem e afebril enquanto carregando o vírus, considerados assintomáticos ¹⁸. 

A mortalidade e a severidade da COVID-19 não dependem apenas do gênero, mas  também da idade do indivíduo. Foi demonstrado que macacos velhos infectados com SARS-CoV  tiveram uma resposta mais forte do hospedeiro à infecção por vírus do que macacos adultos  jovens. Eles expressaram níveis mais elevados de citocinas pró-inflamatórias, enquanto a  expressão de IFNs tipo I foi reduzida ¹⁹. Outros trabalhos mostraram uma diminuição de células  NK e m aumento da expressão de NKG2A em casos graves de COVID-19. O aumento da  expressão NKG2A foi associada à exaustão de células T citotóxicas e células NK no estágio inicial  da infecção por SARS-CoV-2 e, portanto, foi associada à progressão grave da doença ^{20; 21}. Até o  momento, a literatura sugere que em casos graves de COVID-19, as linhagens de células  mieloides, especialmente macrófagos, desempenham papel proeminente na progressão da  doença por meio de sua superativação, enquanto a atividade das células NK é reduzida ¹⁸.

Por David Garrido, gerente de produtos da Analítica.

Referências 

¹ZHU, N. et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N  Engl J Med, v. 382, n. 8, p. 727-733, 02 2020. ISSN 1533-4406. Disponível em: <  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31978945 >.  

² DONG, X. et al. Eleven faces of coronavirus disease 2019. Allergy, v. 75, n. 7, p. 1699- 1709, 07 2020. ISSN 1398-9995. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32196678 >.  

³ RIZZO, P. et al. COVID-19 in the heart and the lungs: could we “Notch” the  inflammatory storm? Basic Res Cardiol, v. 115, n. 3, p. 31, 04 2020. ISSN 1435-1803.  Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32274570 >.  

⁴ GU, J. et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med, v. 202,  n. 3, p. 415-24, Aug 2005. ISSN 0022-1007. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16043521 >.  

⁵FRIEMAN, M.; HEISE, M.; BARIC, R. SARS coronavirus and innate immunity. Virus Res,  v. 133, n. 1, p. 101-12, Apr 2008. ISSN 0168-1702. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17451827 >.  

⁶SIU, K. L. et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus M protein inhibits type  I interferon production by impeding the formation of TRAF3.TANK.TBK1/IKKepsilon  complex. J Biol Chem, v. 284, n. 24, p. 16202-9, Jun 2009. ISSN 0021-9258. Disponível  em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19380580 >.  

⁷ OKBA, N. M. A. et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Specific  Antibody Responses in Coronavirus Disease Patients. Emerg Infect Dis, v. 26, n. 7, p.  1478-1488, Jul 2020. ISSN 1080-6059. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32267220 >.  

⁸ PADOAN, A. et al. IgA-Ab response to spike glycoprotein of SARS-CoV-2 in patients  with COVID-19: A longitudinal study. Clin Chim Acta, v. 507, p. 164-166, Aug 2020.  ISSN 1873-3492. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32343948 >.  

⁹ CANTUTI-CASTELVETRI, L. et al. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and  infectivity. Science, v. 370, n. 6518, p. 856-860, 11 2020. ISSN 1095-9203. Disponível  em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33082293 >.  

¹⁰ DALY, J. L. et al. Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. Science, v. 370,  n. 6518, p. 861-865, 11 2020. ISSN 1095-9203. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33082294 >. 

¹¹ MASON, R. J. Pathogenesis of COVID-19 from a cell biology perspective. Eur Respir J, v.  55, n. 4, 04 2020. ISSN 1399-3003. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32269085 >.  

¹² BARTON, L. M. et al. COVID-19 Autopsies, Oklahoma, USA. Am J Clin Pathol, v. 153, n.  6, p. 725-733, 05 2020. ISSN 1943-7722. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32275742 >.  

¹³ PARK, M. D. Macrophages: a Trojan horse in COVID-19? Nat Rev Immunol, v. 20, n. 6,  p. 351, 06 2020. ISSN 1474-1741. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32303696 >.  

¹⁴ MCGONAGLE, D. et al. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19  induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun  Rev, v. 19, n. 6, p. 102537, Jun 2020. ISSN 1873-0183. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32251717 >.  

¹⁵ ZHOU, F. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with  COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, v. 395, n. 10229, p.  1054-1062, 03 2020. ISSN 1474-547X. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171076 >.  

¹⁶ HUANG, C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in  Wuhan, China. Lancet, v. 395, n. 10223, p. 497-506, 02 2020. ISSN 1474-547X.  Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31986264 >.  

¹⁷ OPAL, S. M.; GIRARD, T. D.; ELY, E. W. The immunopathogenesis of sepsis in elderly  patients. Clin Infect Dis, v. 41 Suppl 7, p. S504-12, Nov 2005. ISSN 1537-6591.  Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16237654 >.  

¹⁸ PACES, J. et al. COVID-19 and the immune system. Physiol Res, v. 69, n. 3, p. 379-388,  07 2020. ISSN 1802-9973. Disponível em: <  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32469225 >.  

¹⁹ SMITS, S. L. et al. Exacerbated innate host response to SARS-CoV in aged non-human  primates. PLoS Pathog, v. 6, n. 2, p. e1000756, Feb 2010. ISSN 1553-7374. Disponível  em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20140198 >.  

²⁰ ZHANG, W. et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with  severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical  immunologists from China. Clin Immunol, v. 214, p. 108393, 05 2020. ISSN 1521-7035.  Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32222466 >.  ²¹ ZHENG, M. et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients.  Cell Mol Immunol, v. 17, n. 5, p. 533-535, 05 2020. ISSN 2042-0226. Disponível em: <  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32203188 >.